◎文／王婷瑩
在探討降血糖藥的交互作用時，一方面須考量到降血糖藥對同時併用藥物的影響，另一方面，降血糖藥物的血中濃度也可能會受到其他同時併用藥物的影響。如經由CYP450酵素代謝的降血糖藥物，最常見的是胰島素分泌促進劑(insulin secretagogues)如sulfonylureas或meglitinides，當與CYP450酵素抑制劑併用時，有可能增加降血糖的作用；反之，與CYP450酵素促進劑併用時，所造成之潛在風險則是減少降血糖的作用，導致血糖控制惡化，需要調整降血糖藥物的劑量，或是增加其他的藥物治療。
Repaglinide (Novonorm(r))和Nateglinide (Starlix(r))是新型的短效口服胰島素分泌促進劑(oral secretagogue)，用於第2型糖尿病病人，經由刺激胰島中還具有功能的β細胞，使其分泌胰島素而產生降血糖作用。Repaglinide的高親脂性有助於在腸胃道迅速吸收，半衰期約1小時，血漿蛋白結合率高達98%；Nateglinide口服在一小時內吸收，生體可用率72%，白蛋白結合率為98%。雖然兩藥的蛋白結合率很高，但到目前為止，還沒有發現和高蛋白結合的藥物併用，有具臨床意義的交互作用存在。Repaglinide幾乎完全經由肝臟代謝，代謝物不具降血糖作用。在肝臟酵素中，以CYP3A4及CYP2C8為repaglinide的主要代謝酵素，CYP2C8代謝repaglinide的作用已經由體內試驗證實。因為同時經由兩種酵素代謝，所以當其中一種酵素被抑制時，另一種酵素會補償其代謝作用，這可以解釋為什麼當CYP3A4受到抑制時，對repaglinide的藥動及藥效上的影響不若預期的大。Nateglinide則約有15%以口服原型態經尿液排泄，其他則大部分經CYP2C9、CYP2D6及CYP3A4代謝，其中CYP2C9佔約70%，CYP3A4佔約30%，而CYP2D6則幾乎可以忽略。
在一項隨機分組的交叉研究顯示，repaglinide單獨和gemfibrozil併用時，其最高血中濃度(Cmax)增加140%，單獨和itrazonazole併用時，Cmax增加47%，若repaglinide和gemfibrozil及itrazonazole同時併用時，其Cmax增加達175%之多，這是因為gemfibrozil及itrazonazole均為強效之CYP450酵素抑制劑。從研究中發現，gemfibrozil會明顯加強且延長repaglinide的降血糖作用，即當和gemfibrozil併用時，repaglinide會變成一長效且強效的降血糖藥物(屬第二級交互作用)。在臨床上已發生過多起併用gemfibrozil和repaglinide發生嚴重低血糖的案例，因此兩藥併用應盡可能避免，最好選擇其他可用的替代藥物。如果兩藥併用是必須的，則repaglinide的劑量需要降低許多，並小心監測血糖以避免低血糖狀況發生。由於gemfibrozil主要抑制CYP2C8，對CYP2C9抑制較小，所以gemfibrozil對nateglinide的影響有限。
Rifampicin (rifampin)是強力的CYP450酵素促進劑，會大幅降低多種藥物的血中濃度，包括repaglinide及nateglinide，皆屬第二級交互作用。它會降低repaglinide的Cmax達26~41%，降血糖的效果也會受到影響，其他同為CYP3A4代謝促進劑的還有carbamazepine、phenytoin或St. John's wort，也具有相似之交互作用結果。研究顯示當rifampin停藥後，其CYP3A4及CYP2C8的促進代謝效果可能還存在，repaglinide的血中濃度仍持續偏低甚至更低，也造成臨床上降血糖效果減少。當使用repaglinide的病人同時需要rifampin治療時，建議要持續監測血糖，特別是在開始或停用rifampin治療的時候。Rifampin對nateglinide的影響雖然不如repaglinide顯著，但仍有少數病人在併用兩藥時，nateglinide的降血糖作用會降低。
（本文作者為三軍總醫院臨床藥學部藥師）
References:
1.Scheen AJ. Pharmacokinetic interactions with new insulinotropic agents repaglinide and nateglinide. Clin Pharmacokinet, 46(2): 93-108, 2007.
2.全國藥品不良反應通報中心：國外重要藥品不良反應資訊通告。92年5月。